21. Mohu se zeptat na testovací metodu úrovně kontaminace a tepelné odolnosti (hodnota D) mikroorganismu před sterilizací?
Odpověď: Úroveň mikrobiální kontaminace je obvykle zachycena membránovou filtrací a poté přenesena na povrch pevného média, kultivována a spočítána. Objem filtrace a počet zachycených mikroorganismů by měly být zaplaceny, aby byla zajištěna dostatečná detekční rychlost (dostatečný výtěžek filtrace) a počitatelnost (příliš mnoho zachycených mikroorganismů, které nelze spočítat).
22. Jak vypočítat množství očkování podle hodnoty D?
Ni je inokulační počet termotolerantních spor s biologickým indikátorem; Ne je limit kontaminovaných mikroorganismů před sterilizací; Do je maximální přípustná hodnota D kontaminovaných mikroorganismů; Di je hodnota D bio-indikátoru termotolerantních spor.
23. Pro konečné sterilizované produkty metodou zbytkové pravděpodobnosti, pokud je mikroorganismus každé šarže před sterilizací limitní a limitní doba testování je 72 hodin, zatímco skutečný kontinuální výrobní cyklus je mnohem kratší než 72 hodin, je výsledek testu pouze referenční na úroveň aseptické záruky sterilizovaného produktu?
Odpověď: Je zřejmé, že výsledky testů obsahu mikroorganismů před sterilizací značně zaostávají za výrobním procesem a nejsou určeny pro mezikontrolu aktuální šarže produktů.
Význam inspekce: nejprve vyhodnotit úroveň aseptického zabezpečení této šarže produktů; za druhé, po dlouhodobém shromažďování údajů o mikrobiálním obsahu pro mnoho šarží před sterilizací lze stav mikrobiální kontaminace každého procesu výrobního systému před sterilizací zcela vyhodnotit, aby bylo možné ukázat, zda výrobní systém může účinně kontrolovat mikrobiální kontaminaci při na dobré úrovni a zda je třeba ji zlepšit.
24. Mohu se zeptat na způsob studia druhů a množství mikroorganismů? Požadované vybavení? Je-li přijata metoda zbytkové pravděpodobnosti, je nutné určit úroveň mikroorganismů ve výrobním procesu a o kolik se zvýší náklady, pokud bude zavedena? Měla by být jako velký výrobce infuzí zřízena speciální mikrobiologická laboratoř pro detekci úrovně mikrobiální kontaminace před sterilizací metodou zbytkové pravděpodobnosti?
Odpověď: Stupeň mikrobiální kontaminace-to znamená množství lze zkoumat v souladu s metodou mikrobiálního limitního testu v lékopisu; Druhy mikroorganismů lze postupně identifikovat z následujících hledisek:
1) Pozorujte morfologii kolonie pouhým okem;
2) Mikroskopická morfologie a pohyblivost;
3) Obecný biochemický test: gramové barvení nebo 3% KOH test;
4) Biochemická identifikace (to je test API) k identifikaci druhů
Při použití metody zbytkové pravděpodobnosti by měla být detekována úroveň mikrobiální kontaminace produktu před sterilizací, včetně testu varu kontaminovaných bakterií (např. 100 stupňů, 15 minut) a počtu mikrobů.
Mikrobiologická laboratoř je pro výrobce injekcí nezbytná a mezi její základní funkce by měl patřit mikrobiální limitní test surovin a pomocných materiálů, test mikrobiální kontaminace před sterilizací, aseptický test produktu, test bakteriálního endotoxinu, dynamická kontrola výrobního prostředí (počet částic vzduchu, plovoucích bakterií a usazující se bakterie). Kvalifikované laboratoře mohou dále provádět tyto práce: identifikaci mikroorganismů (doporučuje se, aby centrální laboratoř skupiny provedla identifikaci API), kalibraci biologických indikátorů (tj. stanovení hodnoty D, doporučuje se, aby centrální laboratoř tuto práci provádí skupina podniků).
25. Je nutné ověřit proces sterilizace pro metodu nadměrné{1}}sterilizace? Jaký je rozdíl mezi procesem výzkumu a vývoje produktu a ověřováním při vlastní výrobě metodou zbytkové pravděpodobnosti?
Odpověď: Samozřejmě je vyžadováno ověření. Článek 83 přílohy EU CGMP: všechny sterilizační procesy by měly být ověřeny. Metoda zbytkové pravděpodobnosti je návrh sterilizačního procesu, který je sám o sobě potřeba ověřit a potvrdit.
26. Je metoda nadměrného{1}} zabíjení jistá, že není potřeba provádět mikrobiální provokační testy?
Odpověď: Konotace nad-metody zabíjení spočívá v tom, že počet mikroorganismů v produktu se sníží o 12 logaritmů a mikrobiální testovací test má prokázat, že zbytková pravděpodobnost mikroorganismů není větší než 10- 6, takže metoda nadměrného zabíjení nemůže provádět mikrobiální provokační testy.
27. Podléhá konečný sterilizovaný produkt samostatnému ověření zařízení pro každou odrůdu, která je žádána o registraci? Je možné ověřit zařízení pouze jednou a ostatní odrůdy mohou být běžně používány? Nemohou být údaje o ověření zařízení připojeny k údajům o ověření odrůdy, ale pouze pro archivní referenci?
Odpověď: Konečný produkt sterilizace není třeba ověřovat samostatně pro každou odrůdu žádanou o registraci. Pokud registrovaná odrůda přijme stejné nebo nižší podmínky sterilizace, lze ověření zařízení provést pouze za podmínky sterilizace vyšší teplotou; údaje o ověření zařízení pro podmínky sterilizace odrůdy by měly být rovněž připojeny k údajům o ověření odrůdy.
28. Může proces sterilizace ne-roztokové dávkové formy, polo-tuhé nebo práškové injekce vypočítat hodnotu podobnou F0? Dokážete vypočítat SAL? Jaké je konkrétní ustanovení?
Odpověď: Nelze, ale může vypočítat SAL. Podívejte se na rozhodovací-strom výběru sterilizačního procesu v EU.
29. Pokud jde o test plnění kultivačního média, zda se ověřuje pro výrobní linku nebo pro deklarované produkty (každý produkt musí být pro ověření naplněn ve třech šaržích), mohu se zeptat?
(1) Může ověření výrobní linky nahradit test plnění deklarovaného produktu (podobné odrůdy)?
(2) Jaké médium chcete, thioglykolát a modifikovaný Martin?
(3) Jsou při kontrole SVP vyžadovány tři šarže zkoušek plnění pro různé specifikace balení?
Odpověď: (1) Simulovaný test plnění kultivačního média by měl být proveden podle různých produktů, specifikací balení a forem balení. Například, pokud je produktem injekční prášek, simulovaný test plnění média obvykle nejprve naplní kapalné médium a poté naplní aseptický prášek simulovaného produktu (jako je aseptický prášek PEG); v případě aseptické injekce nebo injekce-lyofilizovaného prášku je třeba naplnit pouze tekuté médium; pokud jsou specifikace balení 2 ml, 5 ml, 10 ml, pak i když stejný produkt potřebuje provést vlastní simulační test plnění média. Pokud je balení ve formě lahviček nebo jiných forem (jako je předplněná injekční stříkačka, ampule), měly by být kvůli použití různých výrobních linek provedeny simulované testy plnění kultivačního média.
Diana
(1) V konkrétní práci, uvážíme-li, že test plnění simulace média je vlastně systematickým ověřováním celé výrobní linky včetně výrobního zařízení, prostředí a obsluhy personálu atd., pokud je test plnění simulace média prováděn s nejhorším stav, to znamená, že láhev je největší, rychlost plnění je nejpomalejší, personál je nejvíce, čas je delší než normální výrobní čas atd., poté může být test naplnění střední simulace každého produktu, každá specifikace provádět také bez potřeby; pokud to není nejhorší stav, měl by být proveden stav, měl by být proveden podle produktu,.
(2) Širokospektrální médium se obecně používá k podpoře růstu gram-pozitivních, negativních, kvasinek a plísní, jako je sójové tryptonové médium, a anaerobní médium se používá pouze za zvláštních okolností.
(3) Pouze v době prvního ověření vyžaduje každá specifikace tři po sobě jdoucí úspěšné testy simulace plnění média, po nichž následují dvakrát ročně a pokaždé jedna dávka testů plnění simulace média.
30. Je možné pozorovat aseptický účinek filtru v procesu dezinfekce a instalace při testu plnění média, po sterilizaci média, před naplněním a poté filtrací přes filtrační membránu?
A: Test plnění média je zkoumání stupně aseptického zajištění všech kroků, včetně aseptické filtrace. Doporučuje se, aby médium bylo připraveno a přímo použito při aseptické filtraci a následném plnění. V praxi je třeba věnovat pozornost tomu, aby nerozpustné částice ucpaly filtr.
31. Kolik šarží testů plnění média je dvakrát ročně znovu-validováno?
Odpověď: Pro každoroční revalidaci produktu je obvyklou praxí provádět testy plnění média dvakrát ročně, každou šarži.
32. Sterilní doba kultivace ve vydání čínského lékopisu z roku 2005 se změnila na 14 dní. Je také nutné prodloužit kultivační test při dvou teplotách po simulaci a naplnění média?
Odpověď: Celková doba kultivace by neměla být kratší než 14 dní. Lze ji rozdělit na dvě teploty (22,5 stupně a 32,5 stupně) po dobu minimálně 7 dnů nebo jednu teplotu (22,5 stupně) pro přímou kultivaci.
33. Vysvětlete prosím, jaká statistická metoda se používá a jak tabulku vypočítat.
Answer: the detailed explanation of the calculation formula, can refer to the State Food and Drug Administration Drug Safety Supervision Department and Drug Certification Administration Center organized by the "Drug production Verification Guide (2003)"(Chemical Industry Press) a book 258.
There are two calculation methods. One is to use the approximate formula of Poisson distribution, that is, P (X >0)=1- e-Np>{{0}}.95, kde P je mez spolehlivosti, N je počet simulovaných lahví nebo šarží 0,1 procenta (pravděpodobnost znečištění)
The other method is a more accurate binomial formula, that is, P (X>{{0}})=1-(1- X), kde P je mez spolehlivosti, N je počet lahví nebo šarží a 0,1 procenta (pravděpodobnost znečištění)
Na straně 259 knihy je tabulka o vztahu mezi simulovaným množstvím balení, množstvím znečištění a pravděpodobností znečištění v simulovaném balení s 95procentním limitem spolehlivosti.
34. V padesátém-devátém filmu na straně 72 letáku je zmíněno, že rozdíly v postupech plnění média v podobnostech a rozdílech v ověřování procesu vstřikování prášku, lyofilizovaný-prášek injekce a maloobjemové injekce jsou hlavně co, jak, kde a odkud skončit?
Odpověď: pro aseptické vstřikování prášku má forma plnění média určitou zvláštnost, pokud chcete připravit simulovaný aseptický prášek, přidejte po zabalení kapalné médium do lahvičky se stříkačkou; nebo odděleně rozdělte prášek aseptického média. Po dokončení přidejte sterilní injekční vodu injekční stříkačkou. Účelem je však prozkoumat stupeň aseptické záruky celého procesu aseptického balení.
35. Jak ověřit utěsnění nádob?
Odpověď: K ověření těsnění nádob se často používají fyzikální a mikrobiologické metody. Fyzická detekce má mnoho výhod, jako je vysoká citlivost, pohodlné použití, rychlá detekce a nízká cena. Během doby platnosti produktu lze použít fyzikální zkušební metody k určení, zda neporušenost obalu splňuje předepsané požadavky. Důležitým důvodem pro testování integrity obalu je zajistit, aby aseptické produkty zůstaly sterilní.
Proto bychom ve fázi výzkumu a vývoje obalů produktů měli zvážit použití testu mikrobiální invaze nebo fyzikální testovací metody, která byla prokázána a je účinnější než mikrobiální detekce k detekci integrity obalu produktu. Pro test stability produktu v účinném období je však obtížné provést test mikrobiální invaze, proto se doporučuje použít metodu fyzické detekce. Test mikrobiální invaze je náročný test na integritu konečného sterilizačního kontejneru / uzavíracího systému. V ověřovacím testu vezměte infuzní láhev nebo cillinovou láhev (lahvičku), naplňte médium a sterilizujte zátku a kryt na normální výrobní lince. Poté byl těsnící povrch nádoby ponořen do roztoku s vysokou koncentrací pohybujících se bakterií a invaze mikroorganismů byla odstraněna, kultivována a zkontrolována, aby se potvrdila integrita těsnicího systému nádoby. Současně byl nutný pozitivní kontrolní test k potvrzení růstové schopnosti kultivačního média.
36. Při použití mikrobiálního ponoření pro ověření těsnění nádoby, proč sejmout hliníkový kryt předem, po odstranění hliníkového krytu je pouze pryžová zátka, takže v průběhu testu dojde k úniku kapaliny a ovlivnění výsledky ověření?
A: odstranění hliníkového krytu má vytvořit přísnější podmínky. V přednášce je jako příklad použita lyofilizovaná{0}}injekce prášku. Obvykle je v nádobě vysoký podtlak, který nezpůsobí únik. Tester může posoudit, zda je odstranění hliníkového krytu použitelné podle vlastností jeho produktu.
37. Při ověřování těsnosti, jako je ověřování hliníkových sudů, nelze výsledky pozorovat ověřením média. Existuje nějaká jiná metoda?
A: U nádob s aseptickými surovinami se doporučuje vyzkoušet fyzikální metody, jako je infiltrace solanky.
38. Jaké je obecné množství vzorků na validaci úniku a jaká je doba opětovné validace?
Odpověď: může trvat alespoň 10 lahví od začátku, středu, konce od potrubí ucpávky k provedení testu, počáteční ověření by mělo prozkoumat těsnící vlastnosti v různé době v období platnosti a poté ověřit, že jej lze provést jednou za rok.
39. V ověřovacích pokynech jsou uvedeny požadavky na ověření těsnosti velkých infuzních produktů, ale neexistují žádné požadavky na dílčí-balení a lyofilizované-produkty. Není potřeba ověření plombovatelnosti?
A: vstřikování velkého objemu, vstřikování malého objemu, vstřikování prášku by mělo být ověřením těsnění nádoby.
40. Jsou zkoušky těsnosti nádob vyžadovány u všech injekčních přípravků, jako jsou ampule a lahvičky s fyziologickým roztokem?
Odpověď: U všech injekčních lékových forem, jako jsou ampule a lahvičky s fyziologickým roztokem, musí být proveden test těsnění nádoby. Používané metody jsou však různé. Fyzikální testovací metoda se obecně používá v ampulích a fyzikální a mikrobiologické metody se používají v cilinových lahvičkách.