1. Podle požadavků rozhodovacího-řetězce EU lze zvolit metodu zbytkové pravděpodobnosti s F0 větším nebo rovným 8, pokud nemůže dosáhnout 121 stupňů a sterilizovat do 15 minut, otázka zní: pokud produkt může dosáhnout 121 stupňů a sterilizovat za 12 minut, pak nezvolí 121 stupňů a 10 minutu? Podobně, pokud může dosáhnout 10 minut, pak nelze povolit 8 minut, z nichž všechny jsou F0 Větší nebo rovno 8?
Odpověď: Z matematického modelu usmrcování mikrobů při stejném počátečním znečištění platí, že čím vyšší je hodnota sterilizace F{{0}}, tím vyšší je úroveň zajištění sterility. Je tedy zřejmé, že pro snížení rizika reziduálních mikroorganismů ve výrobku je logické volit co nejvíce vysokou hodnotu F0.
2. Za podmínek stabilní kvality produktu může splňovat 121 stupňů, 8 minut a 115 stupňů, 30 minut. Která podmínka by měla být preferována?
Answer: Regardless of the product's physical and chemical quality stability, theoretically the F{{0}} values reached by these two conditions are almost equal, it doesn't matter which one is preferred. However, in actual production, the heat penetration in the product in the sterilizer, the difference in F0 values actually obtained by products in different parts of the sterilizer, and the difference in F0 between products in different sterilization batches must also be considered. The sterilization process with small difference in heat distribution and small difference in product F0 value should be selected.
3. The sterilization conditions in the application materials are "121 degree , sterilization for 30 minutes". Is this standard?
Answer: "121 degree , sterilize for 30 minutes" itself is not for terminal sterilization, because it is almost impossible to calculate the F0 value in this way. The expression of sterilization conditions can refer to the Chinese Pharmacopoeia 2005 edition appendix two sterilization method 168, 121 degree 15min or 116 degree 40min.
4. Je vhodné použít stejnou metodu sterilizace pro 10ml a 20ml injekce stejné odrůdy?
Odpověď: Stejný typ 10ml a 20ml injekcí lze sterilizovat stejným způsobem, ale měl by být proveden test tepelné penetrace, aby se zjistilo, zda je tepelná penetrace vzorků různých objemů konzistentní a zda je třeba, aby metoda sterilizace zajistila sterilitu velkoobjemové-produkty
5. Při výběru sterilizačního procesu nejvyšší sterility může dojít ke konfliktu s kvalitou produktu, jako jsou související látky a stabilita. Jak tento rozpor vyvážit? Kromě toho jsou práškové injekce uváděny na trh v zahraničí, Je nutné provést studii o výběru sterilizačního procesu při žádosti o domácí aplikace?
Odpověď: Ve skutečnosti by v procesu výběru sterilizačního procesu měla být provedena studie změn kvality vzorku za různých podmínek sterilizace. Proces výběru sterilizačního procesu je také procesem vyvažování úrovně zajištění sterility a (kvality vzorku) fyzikálních a chemických ukazatelů. V případě produktů s klinickými potřebami by měl být výběr sterilizačního procesu založen na nejvyšší úrovni zajištění sterility, které lze dosáhnout. U práškových injekcí uváděných na trh v zahraničí by použití práškových injekcí mělo být také prozkoumáno během domácí deklarace. Pokud je hlavní lék skutečně nestabilní vůči teplu a vlhkosti, lze použít stejnou práškovou injekci jako v zahraničí; pokud ne proti teplu, pro nestabilitu vody by měla být zvolena léková forma s vysokou úrovní zajištění sterility podle povahy hlavního léčiva.
6. Principem výběru procesu terminální sterilizace je preferovat F0 větší nebo rovno 12 namísto F0 větší nebo rovné 8; nebo F0 Je dosaženo větší nebo rovné 8?
Odpověď: Podívejte se prosím na rozhodovací-řetězec výběru sterilizačního procesu v EU.
7. Upřednostňuje metoda pravděpodobnosti přežití v rozhodovacím-řetězci také teplotní podmínky 121 stupňů?
Odpověď: Ne nutně. Stanovuje se podle stability produktu. Pokud vyšší teplota a kratší doba mohou splnit metodu pravděpodobnosti přežití, pak je pro produkt lepší nižší teplota a delší sterilizace. Pokud výrobek nemůže odolat vysoké teplotě 121 stupňů, pak lze teplotu snížit a zajistit, aby zbytková pravděpodobnost mikroorganismů byla menší než 10-6.
8. U tepelně nestabilních léčiv (jako jsou proteiny, biologické produkty atd.) by měl být přímo ověřen aseptický výrobní proces.
Odpověď: U tepelně nestabilních léků (jako jsou proteiny, biologické produkty atd.) by měl být nejprve prostudován aseptický proces, aby se zjistilo, zda použít sterilní filtraci plus aseptický výrobní proces nebo aseptický proces montáže; Poté ověřte proces.
9. Bylo před podáním žádosti o registraci produktu provedeno ověření různých parametrů specifikovaných v úplné procesní specifikaci produktu?
Answer: The drug registration management measures stipulate that after the applicant has applied for the "drug registration application form", the applicant will be notified to apply for on-site inspection to the drug certification management center if the applicant meets the requirements after the drug evaluation center reviews. The purpose of the on-site inspection is to confirm the feasibility of the production process, a batch of samples shall be taken at the same time, and the production of the samples shall meet the requirements of GMP. Thus when applying for product registration, you should have sufficient knowledge of the process used for the production of officially marketed products. This understanding is based on the entire process of product and process development, expansion, equipment and system verification, and verification batch production. The purpose of the verification batch is to prove that the process can always produce qualified products within the specified process parameters. Therefore, before proceeding with the verification batch, you should fully understand and be able to control various key variable factors in the process.
10. When verifying the sterilization process, a calibrated probe is generally placed next to the sterilizer control probe. What are the requirements for the temperature difference between the two? Should we follow the proofing standard and only allow a deviation of ±0.5 degree ?
Odpověď: Obecně řečeno:
① The independent recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer should complete sufficient verification data, and then correct the existing deviation;
② The accuracy of the temperature measuring probe used for verification should be better than the recording probe and monitoring probe that come with the sterilizer;
③One of the functions of the verification itself is to correct the monitoring probe and recording probe that come with the sterilizer to achieve a more accurate temperature value during normal use. At present, there is no such saying that "only allow a deviation of ±0.5 degree ".
Lance
11. Pokud ve stejné výrobní lince velkoobjemového vstřikování existuje sterilizátor, který potřebuje sterilizovat produkty s více specifikacemi (jako je 250 ml, 100 ml) a produkty s různými parametry sterilizace (jako je různá teplota a doba sterilizace), jak navrhnout ověření rozvodu tepla a prostupu tepla při procesu validace a revalidace? Jsou specifikace a podmínky sterilizace individuálně validovány?
Odpověď: Obecně řečeno, různé specifikace a různé podmínky sterilizace je třeba ověřit samostatně. Sterilizace smíšených náplní různých specifikací se nedoporučuje, pokud nelze zjistit mnoho relevantních informací.
12. V procesu ověřování nebo reverifikace vlhkého tepelného sterilizátoru, při ověřování distribuce tepla a prostupu tepla, pokud je ve skříni nastaveno 12 nebo 16 termočlánků pro testování teploty, může být zjištěný bod chladu při třech ověřeních odlišný, jaký mělo by se to udělat, pokud tato situace nastane?
Answer: Generally speaking, the cold point of no-load heat distribution should be around a certain location, otherwise it may be caused by equipment, pressure, incomplete air replacement, steam quality and other reasons. For loading thermal penetration, the cold point of the large volume injection (LVP, >100 ml) se nachází v geometrickém středu produktu a podél svislé osy na dně produktu, ale vyžaduje se ověření. Umístění studeného bodu není typické pro injekce malého objemu, protože roztok se zahřívá téměř stejnou rychlostí jako sterilizátor.
Orientace nádoby také ovlivňuje umístění studeného bodu, a když se nádoba otáčí nebo překlápí, nemusí zde být rozeznatelný studený bod. Pokud je zatížení konstantní, kapacita je stejná, neexistuje žádná bariéra pronikání páry atd. a studený bod se stále nemůže znovu objevit, je třeba zkontrolovat možnou nejistotu v zařízení, procesu, tlaku, kvalitě páry atd.
13. Jaký je rozdíl mezi distribucí tepla při plné zátěži a distribuci tepla bez-zátěže z hlediska účinku sterilizace?
Answer: Both tests measured the temperature distribution in the sterilization chamber, but they did not reflect the temperature and thermal benefit in the product, so they could not directly reflect the sterilization effect of the product.But what's going on in the chamber obviously affects what's going on inside the product.In the verification process, heat distribution tests of no-load, full-load and product heat penetration were carried out successively.The main purpose of such tests is to reveal as much objective information as possible with as few tests as possible.The results of the previous experiment provide information for the later experiment.
14. Provádí se test rozložení tepla při plné zátěži s prázdnou lahví nebo s infuzní lahví obsahující WFI?
Odpověď: Zkoušky rozvodu tepla při plném zatížení se provádějí se simulovanými vzorky.
15. Pokud je režim zatížení při ověřování poloviční nebo plné zatížení, je třeba ověřit, zda je v budoucí výrobě mezi plným zatížením a polovičním zatížením?
Odpověď: Pro zátěže mezi plnou zátěží a poloviční zátěží se doporučuje použít simulované plnění produktu k dosažení plné zátěže, aby bylo zajištěno, že režim nakládky při výrobě je konzistentní s režimem při ověřování.
16. Jak provést test prostupu tepla?
Answer: The purpose of the heat penetration test is to determine the "coldest point" in the sterilization chamber loading, and to confirm that the point has obtained sufficient asepsis guarantee value in the predetermined sterilization procedure, that is, the residual amount of bacteria Less than or equal to 10-6 and the difference between the temperature of each detection point and the average temperature in the sterilization chamber Less than or equal to 2.5 degree .Verification should be done for changes in operation that may affect the sterilization effect and confirm the operation method.For example, when a stainless steel cover is added to each sterilization tray, the heating time inside the actual product (solution) is 2 minutes later than that without a cover, so add 2 minutes to the sterilization procedure setting.The placement of the thermocouple is consistent with the full load heat distribution test protocol and the standard thermocouple is placed in the center of the sterilization solution.
17,Jaký je koncept simulovaného vzorku v testu pronikání tepla, pokud jde o vzorek malé šarže v laboratoři?
Odpověď: Simulované vzorky v testu tepelného průniku se týkají vzorků se stejnou účinností tepelného průniku jako skutečné vzorky, nikoli laboratorních vzorků malých šarží.
18,Je nutné vybrat typ biologického indikátoru pro mikrobiální provokační test podle odrůdy? jak si vybrat?
Odpověď: Typ a výběr bioindikátoru pro mikrobiální provokační test lze odkazovat na Čínský lékopis 2005 vydání druhé části přílohy 169 sterilizační metoda.
19,Metoda stanovení úrovně mikrobiální kontaminace před sterilizací?
Odpověď: Membránová filtrace je nejběžnější metodou. Před použitím by měl být ověřen.
20,Výsledek mikrobiálního limitního testu produktu je 0CFU a nebyly nalezeny žádné tepelně-rezistentní mikroorganismy. Lze tedy bacillus subtilis s mírně nižší hodnotou D použít jako biologický indikátor pro ověření v procesu ověřování?
Odpověď: 1). Mezi výsledky mikrobiálního limitního testu a volbou Bacillus subtilis s mírně nižší hodnotou D jako biologického ukazatele nebyla nalezena žádná příčinná souvislost.
2). According to the questioner's question, it can be considered that the method of survival probability sterilization is used.For survival probability method of sterilization process to test the survival probability can choose biological indicator, and simply because of the product or packaging itself cannot bear too much killing, and choose to compare the strict process control, and the initial bacteria amount control products, or combined with aseptic filtration process, and so on, and then select the biological indicator sensitivity test, measure the average content of bacteria N0, for not less than 4 gradient bacteria quantity, batch, quantity of the product enough before and after sterilization of microbial limit test (if necessary, also want to test with different sterilization time), to find and get greater than the decline in six logarithmic grades of state parameter, Under the condition that the value of F0 is between 8 to 12, the value of D can be calculated.