I. Materiální systém
Při výrobě aseptických léků jsou kvalitativní atributy každého materiálu (suroviny, voda na injekci, obalové materiály, které jsou v přímém kontaktu s lékem) vztaženy ke klíčovým kvalitativním atributům konečného produktu. Pro potvrzení jejich použitelnosti by měly být zkontrolovány postupy pro příjem, probíhající kontrolu, odběr vzorků, kontrolu, uvolňování, skladování, distribuci a použití výrobních materiálů podniku. Požadavky na odběr vzorků naleznete v příloze k odběru vzorků GMP (novelizováno v roce 2010). Kontroly materiálového systému by se měly zaměřit na sterilní a/nebo nakupované materiály bez pyrogenů.
Mezi oblasti zvláštního zájmu u aseptického systému řízení materiálu produktu patří:
1. Vodní systém
Voda na injekci je součástí mnoha sterilních produktů. Voda na injekci se také používá k depyrogenaci (nebo endotoxinu) a čištění zařízení a pryžových zátek.
(1) Pozorovat a porozumět prvkům systému výroby vody a distribuční soustavy.
(2) Vyhodnoťte výkresy skutečného stavu vodovodního systému, zkontrolujte těsnost, sklon potrubí (kontrolou axonometrických výkresů a úhlů sklonu), slepé konce, nehygienické armatury v rozvodu atd.
(3) Vyhodnoťte, jak stanovit mikrobiální výstražné limity a korekční limity.
(4) Vyhodnoťte místa odběru vzorků, postupy, četnost a testování.
(5) Přezkoumat postupy preventivní údržby a kalibrace kritického vybavení, včetně postupů plánování a obnovy vybavení.
(6) Zkontrolujte původní údaje, abyste potvrdili, že výše uvedená práce byla dokončena podle postupu.
(7) Zkontrolujte a sledujte rutinní monitorování vodního systému (on-line TOC a vodivost).
(8) Zkontrolujte údaje o trendech pro chemické, mikrobiologické a bakteriální endotoxinové testy.
(9) Kontrolujte výsledky vyšetřování na úrovni varovných a opravných limitů nebo nad nimi.
2. Čistá pára
Čistá pára se používá hlavně pro sterilizaci vlhkým teplem a další procesy, jako je sterilizace zařízení a potrubí, s přímým kontaktem s povrchem zařízení nebo předmětů nebo s jinými předměty, které mohou ovlivnit kvalitu produktu. Při kondenzaci čisté páry musí splňovat požadavky vody pro vstřikování a zároveň je nutné sledovat nezkondenzovatelný plyn, hodnotu přehřátí, hodnotu sušení a další položky.
3. Procesní plyn
Řízení procesního plynu a souvisejícího zařízení lze kontrolovat ve spojení se systémy zařízení a vybavení. Zvláštní pozornost by měla být věnována kontrole kroků koncové filtrace procesního plynu a testování integrity filtru, včetně inertních plynů používaných k ochraně produktu.
4. Materiály
Úroveň mikrobiální kontaminace materiálů by měla být minimalizována. V případě potřeby by normy kvality materiálů měly zahrnovat položky kontroly mikrobiálního limitu, bakteriálního endotoxinu nebo pyrogenu.
(1) Jednorázová pryžová zátka
Výrobci přípravků používajících jednorázové pryžové zátky by měli provádět přísné audity dodavatelů pryžových záslepek a do standardů vnitřní kontroly kvality přidat položky kontroly endotoxinů a viditelných podivných věcí.
(2) Mikrobiální a bakteriální endotoxinová detekce materiálů
Vyhodnoťte systém materiálového managementu společnosti, abyste určili, zda zavést a zdůvodnit standardy pro testování mikrobiálních nebo bakteriálních endotoxinů či nikoli. Zkontrolujte údaje ze zkoušek, abyste potvrdili, že materiály splňují normy. Není-li norma splněna, potvrďte, zda je provedeno šetření za účelem zjištění příčiny a provedení nápravných opatření.
(3) Standardní potvrzení obalových materiálů v přímém kontaktu s léčivy
Fyzikální a chemické vlastnosti obalových materiálů, které přicházejí do přímého kontaktu s farmaceutickými produkty, jsou rozhodující pro sterilitu a stabilitu konečného produktu. Některé obalové materiály, které přicházejí do přímého kontaktu s farmaceutickými produkty, vypadají podobně (barva a velikost), ale jsou vyrobeny z různých materiálů nebo mají různé povrchové úpravy, jako jsou silikonizované pryžové zátky a úprava skla typu I sulfidem amonným. Proto by měly být kontrolovány příslušné postupy hodnocení zařízení, aby se zajistilo, že obalové materiály, které přicházejí do přímého kontaktu s farmaceutickými výrobky, vždy splňují příslušné normy.
U sterilních produktů je velmi důležitá úplnost obalových materiálů, které jsou v přímém kontaktu s léky, proto je také nutné zkontrolovat, zda společnost testováním ověřila správnost materiálu a velikosti obalových materiálů, které jsou v přímém kontaktu s léky.
(4) Neporušenost obalových materiálů v přímém kontaktu s léčivy
Nedostatečné utěsnění těsnění nádob může vést ke kontaminaci produktu. Proto je integrita obalových materiálů, které přicházejí do přímého kontaktu s farmaceutickými produkty, zásadní pro zajištění toho, že produkty zůstanou během přepravy, skladování a používání sterilní. Testy a studie pro hodnocení integrity všech sterilních obalových materiálů, které přicházejí do přímého kontaktu s léčivými přípravky, by měly zahrnovat minimálně:
①Zkontrolujte, zda všechny přicházející sestavy těsnění nádoby splňují normy, včetně specifikací a rozměrů.
② Potvrďte, že odpovídající výzkumná práce plně simuluje podmínky procesu sterilizace, včetně nejhorších podmínek při zpracování a skladování.
③Potvrďte, že pro ověřovací test byl použit vhodný vzorek. Například u produktů sterilizovaných v konečné fázi by měly být vybrané zkušební vzorky podrobeny stanovenému maximálnímu počtu sterilizací.
④Citlivost testu je podrobně popsána.
⑤Integrita těsnění nádoby by měla být prokázána ověřením v rámci programu studie stability (které lze nahradit testováním sterility) a měla by pokrývat datum exspirace produktu.
(5) Přenos materiálu
Obalové materiály, které přicházejí do přímého kontaktu s produktem, by se měly během procesu dodání řídit nejjednodušší cestou čištění, sterilizace a použití. Obalové materiály, které jsou v přímém kontaktu s produktem během procesu dodávky, by měly být uzavřeny a skladovány způsobem, který zabrání sekundárnímu znečištění. Proces přenosu materiálu musí věnovat pozornost způsobu přenosu, aby se zabránilo sekundárnímu znečištění, jako je: přenos podle stanoveného provozního procesu, způsob balení a odpovídající opatření, doba skladování atd.